美国：严守药品供应链安全
FDA是美国卫生部下的组织机构之一，其遵照执行的法律框架主要由四部分组成：宪法、法律/法规、规章和指南。法律法规由国会颁布，由行政机关执行，如联邦食品、药品和化妆品法（FD&C Act）及修正案、公共卫生服务法（PHS Act）等；规章是由国会任命的政府机构制定的一系列行为标准或要求，如联邦法规第21章；指南代表监管机关对具体问题的最新观点。
在美国，由于1938年的磺胺酏剂事件（美国一家制药公司生产和销售用二甘醇作为溶剂的磺胺口服液，导致了100多人死亡），使得联邦食品、药品和化妆品法取代了此前1906年版的食品和药品法，新的FD&C Act从法律上对食品的质量和身份标准做了规定，要求药品必须有合适的安全使用标签，而且要求所有新药必须有上市前许可，生产商必须向FDA证明药品的安全性之后才能上市销售，禁止药品虚假的疗效声明；新的FD&C Act涵盖了化妆品和医疗器械领域，明确了FDA进行工厂产假的权利，并对产品的广告进行控制。
此后，联邦食品、药品和化妆品法相继又进行了一些修订，如药品有效性修订案（Kefauver-Harris修订案）（1962）、孤儿药法案（1983）、药品价格竞争和专利期补偿法案（Hatch-Waxman Act）（1984）、处方药用户收费法案(PDUFA) （1992）、食品和药品现代化法案 (FDAMA) （1997）、食品和药品管理修订法案 (FDAAA) （2007）、仿制药用户收费法案 (GDUFA)（2012）等。目前，美国的联邦食品、药品和化妆品法已经较为完善，各项配套法规也相对成熟。
随着全球化程度的日益提升，美国作为进口大国对全球化的依赖也愈发明显。如在美国，80%的原料药和海产食品、40%的制剂以及将近50%的新鲜水果依赖进口，这种现状给FDA的监管带来很大压力。数据显示，FDA监管的产自国外的产品和材料在过去十年呈现快速增长，FDA监管的货物数量也在过去十年增长了近三倍，目前FDA监管的产品价值相当于1万亿美元的消费产品，占全美消费总支出的近20%，这些产品来自子200多个国家和地区，13万多进口商，30多万个海外生产厂商，涉及全美300多个口岸。
如此情况下，对供应链监管的重要性日益浮出水面。
为此，FDA的安全与创新法案对药品生产上市前的管理提出了明确要求。法案明确，向企业收取一定的费用，用于人用药和医疗器械上市申请检查；提升和保护重点公共卫生领域的安全；继续加强医疗产品审核过程的可预测性和有效性；与药品短缺斗争，使美国消费者更及时的获得安全、高质量、廉价的药物；提出激励机制，鼓励行业开发新型抗菌、抗真菌药物。
同时，法案还要求专注于改善药品供应链以及药物进口到美国的安全性和完整性。在美国，本国和国外药品设施必须提供设备唯一识别码（UFI），以便FDA获知药品设施所在地；药品生产商必须向FDA提供公司名称、地址以及UFI的所有供应商；FDA则保证药品注册和清单数据库的准确性和完整性，以便与其他相关机构进行对接。另外，药物入境前必须进行合规性检查，进口商需提供合规文件，同时，进口商必须在FDA报备，并提供UFI申请等。这些基础的数据收集和分析，在帮助FDA通过风险分析制定决策方面发挥了重要作用。
近年来，FDA对国内外企业的安全检查也进一步升级，由前几年的药物频率检测升级为以风险为基础的安全检查，对药品的检查不再规定两年、三年等时间频率，也不再区别国内、国外的频率差异，完全以风险为依据，如果风险大于两年检查，就会加大检查频率。
此外，FDA可以在某些情况下与国际同等监管机构交换信息，与国外政府检查互认，某些国外检查的结果也可以作为遵守cGMP和进口标准的证据。当然，更重要的是加强执法力度，美国FDA禁止任何由拖延、拒绝限制或拒绝检查的工厂参与生产、加工、包装药物；FDA有权利销毁某些拒绝进入美国的药物，以解决国际邮政系统中的假药问题；FDA同时可以对掺假、掺杂药物的企业人员实施行政拘留，并加大对伪造、故意掺假的处罚。
在流通环节，美国的药品质量和安全法案也进行了明确的规定。该法案要求建立一个全国性的系统，以对医药产品进行编号和追溯，确保批发商和第三方流通供应商满足全国性的许可标准，旨在覆盖药品供应链的所有相关方，最大限度减少药品流通环节的供应风险。如，美国制定了药品供应流通链处方药质量追溯的要求，要求确保从生产商、批发商、配送商再到包装商，每一个经手人都能获得此前的交易信息，保证了每一个环节的合规性和可追溯性；另外，即将流入流通的产品外包装上需要粘贴或打印产品识别符，以便确认每一次的交易都是经过授权的；一旦发现质量问题，需完全查验退回产品，确保无误后，再予以放行。
全球化给药品供应链的安全带来了挑战，同时也带来了机遇，国际监管机构间的协同合作对各方加强完善监管都是一个巨大的促进。
欧盟：3.0时代的药品监管
医药3.0时代，最大的一个变化就是生物仿制药快速发展，较小分子药物的发展速度加快了9倍，在这样一个充满机遇的时期内，最需要的就是把握好航向，保障药品的有效性、安全和质量，做好整个生命周期的安全管理。生命周期的安全管理包括从药品的研发—临床前试验—临床试验——许可上市——上市后药物警戒，在欧洲，这个过程的监管非常严格。
在欧盟，28个成员国会把欧盟的法律纳入各自的法律体系，所以，意欲在欧盟生产和销售药品，首先要熟悉其法律体系。
英国国家药品监督管理局（MHRA）在整个欧盟药品管理法的制定过程中发挥着重大作用。如在GMP制定方面，其撰写的橘皮指南文件受到各国的引用，在欧洲和欧盟都可以根据这个指南监管药品的GMP生产过程，确保药品的安全性。
2008年来，由于肝素事件导致100多人的死亡，为此欧盟在法律层面上做了一些应对，对供应链进行了梳理，出台了《2011年/62 EU指令》，防止假药进入流通渠道。
随着互联网应用的发达，欧盟拟于下半年出台新措施加强监管，建立网上数据库，要求网络上销售的药品必须在欧盟注册，杜绝通过网络渠道销售假药。在流通方面，或采取粘贴独特识别符的形式，保证产品的全程可追溯性。欧盟委员会已经完成了对具体细则的效果评估，或将于下半年出台。
另外，欧盟对GMP体系下的造假行为深恶痛绝。欧盟GMP对“重大”缺陷定义作了变更：任何为了获得GMP合规性评价而故意错误陈述、虚假陈述、篡改、掺假、改写、隐瞒、更换与质量相关的文件、材料、活动、设施的行为都被视为重大缺陷。一旦欧盟获悉企业存在此种行为，将给予严惩。如2012年，印度某家企业出现了上述不合规的做法，随后英国MHRA撤销了其认证，其股票在市场上大跌。
在此，建议中国医药企业要得到长期发展，必须与国际伙伴进行合作，达到国际标准，尤其注意质量和有效性方面的要求。同时，监管层面也要进行合作，各国监管部门互认，联合协同保证药品生产的安全有效性。
日本：境内管理至关重要
目前，日本医药市场占比最大的是处方药。但由于2009年开始，日本医疗的支出超过了收入的10%，所以政府要求增加仿制药的使用。据悉，日本仿制药的使用占比约为40%，而政府的目标是增加至60%，仿制药需求量的大增给原料药生产企业带来商机。
作为原料药生产出口大国，中国药品进入日本市场却并非那么容易。这里为读者阐述日本药事法中的新规。
2005年，日本药事法进行了第一次修订，主要涉及一些细节的修改，包括部分药物和中间体。在日本，药品审批流程与世界上主流国家基本一致。最大的差别是，海外制造商要出口药品到日本，必须指派日本国内相应的境内管理者或代理商来代理。日本药事法规定，外国药品生产商出口药品到日本要经过以下程序：首先，公司总部要去申请经营地代码，如果目标是多个地方，带连字符的代码就会被授予（-1,-2）；国外生产者的资格认证申请必须用日语制作，这个过程可以委任境内管理者或代理商负责资格认证程序；在用日语注册DMF文件时，需要委任境内管理者来负责申请和后续的程序。由此可见，寻找到合适的境内管理者至关重要。
一个优秀的境内管理者必须熟练掌握日语和英语两种工作语言，充分知晓并了解原料药的化学合成方法，熟悉工厂的情况及管理体系，以便能够准确无误的进行沟通。在日本，在一种制剂被批准前，必须对原料药成本进行GMP合规检查，在这个过程中，虽然有些原料药DMF的注册号被授予，但只有当制剂公司（原料药公司客户之一）使用这种原料药时才可以申请引用DMF的相关数据，因此，一个称职的境内管理者必须对原料药化学合成了解充分，具备化学合成及监管实务方面的语言技能，在DMF文件注册后，能够处理好日本药品和医疗器械综合管理机构（PMDA）和DMF文件持有人的切换，同时了解日本最新监管体系，并能获得日本客户的好评。
日本的通用技术文件（CTD）审核体系方面与人用药物注册技术要求国际协调会（ICH）成员国几乎没有什么区别，虽然有境内管理者，但只存在细微的操作上的差异。日本的“变更控制”有两种情况，一种是“重大”变更，需要复审，另一种是“微小”变更，只需提交必要的文件，没有“一般水平”的变更，日本80%的变更都是“重大”变更。经验表明，PMDA倾向于引导DMF持有人将“微小”变更作为“重大”变更来申请。必须指出的是，PDMA要求境内管理者强调清楚，任何的参数变化都必须改变申请，否则，PMDA检查的时候发现文件、疗效和实际有差别，就会禁止进口。PMDA的基本政策是，审查重点是原料药生产方法的安全性和可重现性，原料药生产企业有举证责任，在声称有“微小变化”时需要以科学数据来解释为什么会有微小变化。
《中国医药经贸》
